近来两年，免疫治疗在肺癌的治疗范畴掀起了惊涛骇浪，此中PD-1/L1更是被看做是“抗癌神药”，对于PD-L1表达高出50%的非小细胞肺癌，PD-1抗体已经代替化疗，成为一线的治疗方案，固然如今未在国内上市，很多患者还是通过各种渠道探求这一线气愤，随着免疫治疗被越来越多的患者所相识，临床上很多肺瘤病人一来医院就诊就要求免疫治疗。然而，免疫治疗并不是得当每一个人。怎样进一步实现精准免疫治疗，选择上风获益人群，进步药物经济学效能等等，是否可以用TMB作为潜伏的bio-marker？有研究表明这是一个方向，大概性比力大。
从已经答应的顺应症和关键临床研究提供的证据来看，PD-L1的表达是否可以引导临床用药，选择获益人群，结论如今还不同等，这从别的一个侧面提示PD-L1表达还不是一个美满的bio-marker。研究较多的潜伏bio-marker有肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）、微卫星高度不稳固（microsatelliteinstability-high,MSI-H）和错配基因修复缺失（mismatch-repairdeficiency，MMR），这些潜伏的bio-marker又指向一个共同点突变相干新抗原（mutation-associatedneoantigen）。抗CTLA-4在恶性玄色素瘤的研究与抗PD-1在NSCLC的研究进一步阐明辨认突变相干新抗原是引起自身抗肿瘤免疫反应的核心要素。
肿瘤突变负荷相干的配景知识：
Tumormutationburden涉及到两个紧张概念germlinemutation（种系突变或胚系突变）和somaticmutation（体细胞突变），来自BioNinjia的图解一览无余地解释二者的关系与区别。胚系突变来自上一代，可以遗传，比如血友病，镰刀细胞血虚等。
Somatic突变为得到性突变，在诱变剂的影响下发生突变，可表现在RNA和卵白程度，产生的新抗原（或新表位）、卵白片断、肽段等被自身免疫体系辨认为非自我（non-self）抗原，激活T细胞，引起免疫反应。下图扼要叙述了从体细胞突变到激活免疫攻击的6个步调。
1.体细胞突变→2.转录成突变mRNA→3.卵白酶加工突变卵白→4.TAP介导的肽段转运进入内质网腔→5.与MHCI类复合物连合→6.T细胞辨认细胞外貌新抗原。
体细胞突变大概受到外源性诱变因素的影响，比如肺癌中烟草（吸烟）诱导的C→A的突变。恶性玄色素瘤中，紫外线照射引起的C→T的突变。内源性因素引起的突变可以是DNA错配修复突变，比如结直肠癌和食管癌中的MSI（微卫星不稳固）。在实体肿瘤中，95%的突变为单个碱基的更换，造成的非同义突变（一个核苷酸突变改变一个卵白的氨基酸次序），错义突变（非同义点突变，单个核苷酸改变导致一个暗码子编码一个差别的氨基酸）和无义突变（非同义点突变使一个暗码子变为停止暗码子引起多肽链合成提前停止），共同构成了体细胞非同义突变的根本要素。
TMB(Tumormutationburden)的界说：
全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数量。比如Lawrence,MS团队在Nature上发表的研究中，将高出100个突变/Mb称之为高TMB。
TumorMutationBurden引导临床研究并已经取得的结果
克制到2017年3月26日，FDA已经答应了4款PD-1/PD-L1克制剂用于7类差别肿瘤的治疗，表1列出答应的时间和根本顺应症（精准顺应症全称请查阅FDA官方网站）。
名称
品类
顺应症
FDA答应日期
备注
O药
PD-1
玄色素瘤，2线
2014.12.22
BRAF阳性
玄色素瘤，1线，与yervoy连合
2015.10/1
BRAF野生型
NSCLC,2线,鳞癌
2015.3.4
不思量PD-L1表达程度
NSCLC,2线,非鳞癌
2015.10.9
肾细胞癌，2线
2015.11.23
经典霍奇金淋巴瘤
2016.5.17
3线以上
头颈癌，2线
2016.11.20
膀胱癌，2线
2017.2.2
Pembrolizumab
PD-1
玄色素瘤，2线
2014.9.4
不思量BRAF状态
玄色素瘤，1线
2015.12.18
NSCLC,2线
2015.10.2
PD-L1表达≧1%
NSCLC,1线
2016.10.24
PD-L1表达大于≧50%
头颈癌，2线
2016.8.15
经典霍奇金淋巴瘤
2017.3.16
3线以上
Atezolizumab
PD-L1
膀胱癌，2线
2016.5.18
NSCLC，2线
2016.10.18
不思量PD-L1表达程度
Avelumab
PD-L1
默克尔细胞癌
2017.3.24
突变负荷越高，治疗应答越好
偶然肿瘤范例更复杂、肿瘤突变负荷更高的癌症患者治疗应答会更好，这听起来大概有点不可思议。
抗PD1和抗程序性殒命配体（PD-L1）查抄点克制剂大概有助于激活高肿瘤突变负荷癌症患者的免疫体系，假如你体内存在大量肿瘤新抗原，一旦重新激活你的免疫体系，它就有东西可抗击。
在初始验证和验证组（共65名患者），对比治疗无相应的患者，对治疗有相应的患者都具有较高的突变负荷。别的，高突变负荷组对比中、低突变负荷组，在客观反应率、无盼望生存期和总生存期中均较高。
免疫疗法应答表
肿瘤突变负荷
免疫疗法应答率（%）
低
4
中等
26
高
45
非常高
67
TMB成为bio-marker的长处与范围
TMB可以高出多个肿瘤举行横向分析；可潜伏甄别具体的突变模式和推测新抗原负荷；高覆盖特点可以检测出有数的体细胞突变；高通量分析可以为已知驱动突变（比如，EGFR,ALK，ROS1等）；TMB可以量化；可以用于选择IO治疗高获益人群。
TMB分析技能要求高和时间麋集；NGS（如全外显子组测序）代价昂贵，医保挑衅；数据复杂必要生物信息学专家解读；面对的NGS技能挑衅有，石蜡包埋构造DNA/RNA降解；TMB必要有更多的临床证听说明与免疫查抄点克制剂疗效之间的关系；TMB作为潜伏的bio-marker，cutoff必要界说。
总而言之，TMB是潜伏的猜测IO疗效的bio-marker；NGS（nextgenerationsequencing）可以用于检测TMB（选项有全基因组测序、全外显子组测序和选择性基因测序）；高TMB已经被证明与CTLA-4克制剂治疗玄色素瘤和PD-1/PD-L1克制剂治疗玄色素瘤、膀胱癌和NSCLC的临床疗效相干；TMB作为潜伏IObiomarker的临床研究正在举行中，必要探索与PD-L1表达和肿瘤免疫微环境因素之间的关系。
怎样检测肿瘤突变负荷
TMB（肿瘤突变负荷）是一项新兴的诊断方式，可以资助猜测免疫治疗在某些肿瘤中的相应，比方肺癌、膀胱癌和玄色素瘤。
美国Foundation和范德宝大学的相助者已经公布了利用TMB的最新数据支持，作为foundationone全面的基因组分析的一部分，是环球唯一可以资助猜测PD-1/L1的治疗结果的检测。这项结果将会添加到以往的证据中，来表明患者可以通过TMB猜测免疫治疗的获益程度，这也让我们更加靠近让最多的患者能从免疫治疗中受益的目标，为临床大夫判定患者是否得当利用PD-1/PD-L1提供依据。
以一例肺腺癌患者的检测举例：
患者男性，52岁，肺腺癌，病理构造EGFR基因检测结果为阴性。
担当美国foundation全基因组测序分析，同时检测肿瘤突变负荷（TMB）结果为中等程度，可以利用免疫查抄点克制剂（PD-1/PD-L1）：阿特珠单抗、纳武单抗、帕姆单抗。同时给出了别的4种临床大概受益的FDA答应的靶向药物，并保举了美国14个针对患者自身病情的最新药物临床试验。
如今，美国foundation全基因组测序除了能为癌症患者检测到全面的基因突变靶点，保举精准的新靶向药物，分析得当患者参加的先端临床试验外，还参加环球独家肿瘤突变负荷检测，给临床肿瘤大夫和患者最全面最有代价的精准治疗引导。
美国foundation基因检测得当患者：
1、确诊为各类实体癌症的患者，必要基因检测选择靶向药物方案引导。
2、已担当过通例化疗、放射治疗、靶向治疗，病情盼望，必要进一步寻求治疗方案的癌症患者
3、已经做过国内基因检测，由于检测不全面或其他缘故起因，未检测出突变靶点或相干药物的癌症患者
4、已做过国内基因检测并服用过靶向药物，但出现耐药，必要更换靶向药物的癌症患者
5、寻求美国新药及新技能临床试验的癌症患者
6、盼望检测是否得当免疫查抄点克制剂治疗方案是否有效的患者（pd1）
申请电话：400-666-7998
申请邮箱：doctor.huang@globecancer.com（申请人请填写患者姓名，疾病名称，接洽电话）
申请流程：
1、患者提供近期病历资料及病理陈诉，6-8微米厚的构造切片10-15张(未染色)；1张同部位的染色切片；
2、整理翻译病例资料，提交并邮寄构造切片；
3、收到资料及构造切片后，15~20个工作日出具检测陈诉；
4、Foundation基因检测公司出具基因检测陈诉；
5、环球肿瘤大夫网整理翻译，为患者解读陈诉......
咨询最新抗癌技能及权势巨子癌症专家，请致电或登录环球肿瘤大夫网。
